Nanocovax: Những chông gai trên đường về đích

Kết quả đạt được của Chương trình trong giai đoạn năm 2011 - 2020

Ông Nhân lúc đó đọc chính xác đã có “10257 tình nguyện viên trong nhóm 13 ngàn người được tiêm ít nhất một mũi…”

 Theo lời TS. Đỗ Minh Sĩ, Giám đốc nghiên cứu của Nanogen, ông Hồ Nhân sẵn sàng “chơi lớn, bao nhiêu tài sản cá nhân của ông đều đổ vào dự án này”. Tính đến nay, Nanogen đã bỏ ra hơn một nghìn tỉ đồng để nghiên cứu – phát triển và mở rộng nhà máy sản xuất cho vaccine Nanocovax, mặc dù đây không phải là một sản phẩm có lợi nhuận hấp dẫn so với thuốc điều trị - thứ mà Nanogen vẫn sản xuất gần 20 năm nay.

Ảnh: Nanogen.

Nanogen đã công khai toàn bộ dữ liệu tiền lâm sàng (đánh giá trên động vật) và dữ liệu lâm sàng của pha I và pha II của Nanocovax dưới dạng bản thảo trên hai cổng thông tin về y sinh lớn nhất thế giới là BioRxiv và MedRxiv vào cuối tháng bảy bằng tiếng Anh và trên website của họ bằng tiếng Việt.

 Trong nghiên cứu tiền lâm sàng của họ, đáng chú ý nhất là thí nghiệm thử thách được thực hiện ở phòng thí nghiệm an toàn sinh học cấp 3 tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương trên chín con chuột hamster. Trong đó, có ba con chuột được tiêm giả dược, và sáu con chuột được tiêm vaccine Nanocovax (hai liều cách nhau bảy ngày). Bảy ngày sau khi tiêm, cả chín con chuột được tiêm giả dược được thử thách bằng cách xịt nồng độ cả cao và thấp virus Sars-CoV-2 qua mũi. Sau hai tuần quan sát, ba con chuột tiêm giả dược có dấu hiệu bị mắc bệnh (sụt cân, xù lông, toát mồ hôi…), trong khi sáu con chuột được tiêm vaccine còn lại hoàn toàn khỏe mạnh và khi xét nghiệm phổi thì không thấy dấu hiệu RNA của virus. Thí nghiệm này không phải là một phần yêu cầu của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh, tuy nhiên nó cũng góp phần khiến Nanogen tiến nhanh hơn tới giai đoạn thử nghiệm lâm sàng vào cuối năm 2020.

Cho đến cuộc họp vào đầu tháng 8/2021, Bộ Y tế và Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh vẫn đánh giá Nanocovax là “an toàn, sinh miễn dịch”. Trước đó, vào giữa tháng 6/2021, chủ tịch Hội đồng, GS.Trương Việt Dũng còn thốt lên khi trả lời báo Doanh nghiệp và Tiếp thị: “Tôi không hiểu sao [Nanocovax] lại ghi nhận ít tác dụng phụ nguy hiểm thế, thậm chí an toàn hơn các loại đang tiêm”. (thời điểm đó, ở Việt Nam mới có hai loại vaccine là Oxford/AstraZeneca và Sputnik V). Trong hơn 500 người (từ 18 tuổi trở lên, có cả người già trên 65 tuổi) tham gia thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn hai, chỉ khoảng ¼ người hơi đau ở chỗ tiêm, bảy trường hợp bị sốt nhẹ và chỉ có duy nhất một trường hợp bị sốt cao ở trên hai mũi tiêm.

Tính sinh miễn dịch được đánh giá trong giai đoạn I và II của Nanocovax được đo bằng hai chỉ số là hoạt tính trung hòa virus Sars-CoV-2 (nếu hoạt tính này >30% thì tức là trong huyết thanh của người được tiêm có xuất hiện kháng thể chống lại protein S của virus) và hiệu giá kháng thể trung hòa PRNT50 (tạm hiểu là nồng độ pha loãng huyết thanh tối đa vẫn có khả năng trung hòa được virus sống 50%). Trong đó, hai tuần sau khi tiêm liều thứ hai vaccine Nanocovax, 100% những người được tiêm liều 25mg (liều thấp nhất) xuất hiện kháng thể chống lại protein S của virus với hoạt tính trung bình là xấp xỉ 90%. Còn với hiệu giá kháng thể trung hòa, khoảng 97% huyết thanh của người được tiêm liều 25mg cho thấy khả năng trung hòa được virus Sars-CoV-2 (chủng Vũ Hán). Điều quan trọng là, nồng độ (hay hiệu giá) huyết thanh trung bình của người được tiêm Nanocovax có khả năng trung hòa virus nhỏ hơn 1:50.

“Kháng thể trung hòa liên quan trực tiếp đến tác dụng bảo vệ của vaccine” TS. Nguyễn Hữu Huân, người có 27 năm nghiên cứu về vaccine cúm, từng là nghiên cứu viên chính tại Viện Vaccine Quốc tế IVI, Hàn Quốc, hiện nay là giám đốc khoa học của công ty sản xuất kháng thể kháng virus thông qua vaccine IGY Life Sciences, cho biết. Ông cũng nói thêm rằng, “Trong cúm, khi cơ thể tạo được hiệu giá kháng thể trong huyết thanh 1:40 thì được coi là có miễn dịch bảo vệ. Kết quả của Nanocovax cho thấy hiệu giá kháng thể trong huyết thanh trung bình là 1:50, thì tôi cho là có nhiều khả năng bảo vệ được”.

Nanogen có cơ sở gì để thành công?

Mặc dù đã hoạt động được 20 năm trong lĩnh vực sản xuất thuốc sinh học, nhưng Nanogen hầu như không xuất hiện trên báo chí và cũng chưa bao giờ sản xuất vaccine. “Bỗng nhiên” công ty này tung ra dự tuyển vaccine sớm nhất cả nước chỉ sau chưa đầy nửa năm nghiên cứu phát triển, thậm chí trở thành niềm hi vọng đưa Việt Nam thoát khỏi đại dịch trong tình trạng mỗi ngày có gần 10 nghìn ca nhiễm, hệ thống y tế đang quá tải và vaccine nhập khẩu vô cùng khan hiếm. Nhiều người không khỏi nghi ngờ. Trong buổi tọa đàm online vào ngày 7/8, có người đã hỏi TS. Đỗ Minh Sĩ rằng, liên minh của hai “đại gia” trong ngành dược phẩm của Anh và Pháp là GSK và Sanofi để sản xuất vaccine COVID-19 còn thất bại (cùng công nghệ protein tái tổ hợp của Nanogen), Nanogen có cơ sở gì để thành công? Câu trả lời của Nanogen lúc chỉ là: “Chúng tôi biết chúng tôi đang làm gì”.

Nhưng ít người biết rằng, Nanogen thành công cũng không đủ. Khi nhà nước đặt hàng cho công ty này vào đầu năm 2020 thông qua Bộ Khoa học và Công nghệ, Phó Thủ tướng Vũ Đức Đam đã kì vọng Nanogen có thể sản xuất vaccine vừa nhanh, vừa rẻ hơn vaccine nước ngoài nhưng cũng vừa phải hiệu quả. Theo như TS. Hồ Nhân, đó là yêu cầu khó như: “sản xuất ra một chiếc Mercedes nhưng giá thành như KIA morning và lại phải bền như Land Cruiser của Toyota”.

Vì vậy, khi nghiên cứu và phát triển vaccine COVID-19, dù có nhiều tham vọng nhưng cuối cùng, Nanogen đã đi theo hướng “ăn chắc mặc bền” nhất – từ công nghệ đến nguyên liệu đều nằm trong năng lực và kinh nghiệm của họ. Ban đầu, Nanogen đã định theo đuổi công nghệ “hot” nhất bây giờ là mRNA, nhưng rồi họ quyết định sử dụng công nghệ protein tái tổ hợp – công nghệ mà họ vẫn dùng trong sản xuất thuốc sinh học.

Về cơ bản, công nghệ protein tái tổ hợp chỉ tiêm một phần, gồm một hoặc một vài loại protein của virus vào cơ thể. Các loại protein này được tổng hợp trên tế bào vi khuẩn, nấm men, côn trùng, động vật có vú hoặc tế bào thực vật. Tuy nhiên, protein “trần” nhanh chóng bị các enzyme trong cơ thể phân hủy trước khi hệ miễn dịch kịp “phản ứng”. Vì vậy, thông thường các vaccine theo công nghệ này còn cần một thành phần khác là các chất bổ trợ để kích thích hệ miễn dịch.

Mỗi nhà phát triển sẽ có một bí quyết riêng để tạo ra một phiên bản protein, sao cho giống protein thật của virus, đồng thời cũng phải tương đối ổn định và bền vững trong quá trình sản xuất, bảo quản, vận chuyển và tiêm vào cơ thể. Một phần của bí quyết này nằm ở kinh nghiệm nuôi cấy trên một hoặc một vài loại tế bào nhất định. Novavax, một trong những vaccine COVID-19 được đánh giá là “vaccine mà thế giới thực sự cần hiện nay”, cũng sử dụng protein tái tổ hợp, nuôi cấy protein S của Sars-CoV-2 trên tế bào côn trùng (bướm đêm). Sau đó là các nhà sản xuất cần lựa chọn chất bổ trợ nào, ví dụ Novavax sử dụng QS-21, được chiết xuất từ cây xà phòng ở Chile.

Ban đầu Nanogen tham vọng đi theo xu hướng “thời thượng” nhất của công nghệ protein tái tổ hợp. Đó là tạo ra vỏ virus để tiêm vào cơ thể (virus like particles – VLP). Tức là họ sẽ không chỉ tạo ra protein S của virus mà phải tổng hợp ba loại protein khác ngoài vỏ của virus bao gồm protein M (membrane), N (nucleocapsid), E (envelope) rồi “lắp ghép” lại thành một virus “như thật” (nhưng bên trong không có vật liệu di truyền). Tuy nhiên, để đảm bảo tốc độ làm vaccine đại dịch, cuối cùng, họ đã đơn giản hóa dự án của mình, chỉ tập trung tạo ra protein S – những cái gai bên ngoài virus Sars-CoV-2.

Đội ngũ nghiên cứu của Nanogen biểu hiện protein S trên tế bào động vật có vú, cụ thể là tế bào chuột túi Trung Quốc (CHO). Lí do sử dụng tế bào này, một phần vì nó có khả năng tạo ra protein gai giống thật nhất so với các loại tế bào khác (mặc dù sản lượng thấp hơn và giá thành cao hơn). Một phần khác, quan trọng hơn, đây là kĩ thuật mà TS. Đỗ Minh Sĩ đã nghiên cứu và làm chủ hơn 20 năm nay. Nanogen này đã nuôi cấy protein Erythropoietin – tác nhân kích thích hồng cầu trong cơ thể người trên tế bào CHO để sản xuất thuốc Nanokine, dùng để điều trị bệnh nhân thiếu máu do suy thận mãn tính, ung thư, HIV… đã xuất khẩu sang nhiều nước châu Á. Họ cũng có sáng chế được đăng ký tại Mỹ liên quan đến việc tăng sản lượng và chất lượng protein nuôi cấy trên tế bào CHO vào năm 2017.

Nhiều người có phần “thất vọng” vì vaccine Nanocovax sử dụng chất bổ trợ “cũ” là nhôm. Trên thực tế, họ đã thử nhiều loại chất bổ trợ mới trên thế giới, trong đó có QS-21 mà Novavax sử dụng, thậm chí họ còn nghĩ tới việc sử dụng hạt nano silica (các hạt này có đường kính tương đương như virus Sars-CoV-2, họ sẽ gắn các protein S lên hạt này). Khi thử nghiệm tại phòng thí nghiệm, họ nhận ra rằng kích thích miễn dịch của nhôm là thấp nhất, thậm chí chỉ bằng 1:20 lần so với QS-21. Nhưng cuối cùng tá dược nhôm được chọn, một phần vì rẻ (giá tiền của riêng QS-21 cho một liều vaccine là 5 USD, trong khi giá của một liều nanocovax hiện nay công bố chỉ chưa đến 6 USD) và phần lớn hơn, vì nhôm là tá dược an toàn được sử dụng gần một thế kỉ nay. Đa phần các vaccine đang lưu hành hiện nay, kể cả vaccine dành cho trẻ em mới sinh (vaccine phòng ngừa viêm gan B) đều sử dụng nhôm trong khi nanosilica chưa từng sử dụng trên thuốc cho người và QS-21 cũng mới sử dụng trên một vài loại vaccine. “Mới làm vaccine từ ban đầu, bọn tôi hoàn toàn không dám mạo hiểm, chỉ dám chọn loại nào an toàn nhất” – TS. Đỗ Minh Sĩ cho biết.

Dám quyết định bất thường

Cuộc tọa đàm online vào ngày 7/8 không phải là lần đầu tiên Nanogen “đăng đàn” chia sẻ về quá trình làm vaccine Nanocovax nhưng không dễ lay chuyển được niềm tin của công chúng. Trước đó, những chỉ trích Nanocovax nổi lên mạnh mẽ khi Nanogen gửi đơn xin cấp phép khẩn cấp vào ngày 23/6. Sau đó, ông Nguyễn Ngô Quang, Phó Cục trưởng Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo, Bộ Y tế đã nhận định rằng kiến nghị này là “nóng vội, chưa đầy đủ dữ liệu khoa học”.

Ý của ông Quang chính xác là chưa có dữ liệu về hiệu lực bảo vệ của vaccine (vaccine efficacy). Mà hiệu lực này chỉ có thể tính trong giai đoạn III. Tuy nhiên, nếu muốn tính hiệu lực như nhiều vaccine được cấp phép trước đó, trong số những người tình nguyện tham gia thử nghiệm, bắt buộc phải có ca bệnh. Hiện nay, với tỉ lệ nhiễm bệnh là 1/10 nghìn người, nếu muốn có đủ số người mắc bệnh để tính được hiệu lực vaccine, cần phải thử nghiệm trên hơn một triệu người. Kinh phí trung bình cho một tình nguyện viên tham gia thử nghiệm là khoảng 30 triệu đồng, đầu tư cho một cuộc thử nghiệm như vậy sẽ là không tưởng. Hơn nữa, để chờ “bắt” được các ca bệnh, sẽ cần nhiều tháng trời. “Để hoàn tất giai đoạn ba có thể phải mất ít nhất tám tháng đến một năm hoặc lâu hơn nữa. Đây là thời gian khá dài chứa chấp nhiều rủi ro bùng phát dịch và tổn thất kinh tế nặng nề, ảnh hưởng rất lớn đến đời sống của đa số người trong xã hội” – TS. Nguyễn Hữu Huân cho biết.

Việt Nam sẽ phải đưa ra một quyết định bất thường cho một thời điểm bất thường, đứng trước ngã rẽ giữa rủi ro những tác dụng phụ chưa lường trước của vaccine và rủi ro về khủng hoảng y tế và kinh tế mà dịch bệnh đang đe dọa. Tuy nhiên, TS. Huân cho biết: “Tôi cho rằng sử dụng đại trà vaccine Nanocovax tại thời điểm hiện nay rủi ro rất nhỏ (nếu có thì theo lý thuyết thấp hơn các vaccine hiện đang được lưu hành) nhưng lợi ích thì lớn”.

Là người từng nghiên cứu về công nghệ virus vector sử dụng Adenovirus (công nghệ đằng sau AstraZeneca và J&J, Sputnik V), TS.Huân cho rằng, vaccine dựa trên công nghệ protein tái tổ hợp thậm chí còn an toàn hơn. Lí do là bởi, vaccine này chỉ cho hệ miễn dịch tiếp xúc với một thành phần duy nhất là protein S của virus Sars-CoV-2 để tạo ra kháng thể (giống vaccine mRNA của Moderna hay Pfizer). Trong khi đó, các vaccine dùng adenovirus thách thức hệ miễn dịch bởi tất cả các thành phần khác của adenovirus (khoảng 15 protein). Hơn nữa, công nghệ protein tái tổ hợp đã được dùng hàng chục năm nay, điển hình là vaccine phòng viêm gan B tiêm cho trẻ mới sinh được lưu hành từ những năm 1980.

Hơn nữa, lợi thế của Nanocovax là đã có các vaccine khác đi trước “dò đường”. TS. Huân cho rằng, kết quả của các vaccine phòng COVID-19 đang được sử dụng trên thế giới đều cho thấy kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba phù hợp với kết quả của giai đoạn I và II.

Gần đây, Nanogen còn chia sẻ kết quả so sánh hiệu giá kháng thể giữa 86 người tiêm vaccine Nanocovax sau hai tuần với con số này ở 16 người nhiễm Sars-CoV-2 và đã bình phục thì thấy rằng kết quả tốt hơn gấp hai lần. Tuy phía Nanogen thận trọng cho rằng, đây mới chỉ là kết quả bước đầu vì cỡ mẫu số người nhiễm còn nhỏ và không phải là những người bị nhiễm nặng phải hồi sức cấp cứu (ICU), nhưng đây vẫn là kết quả khả quan. Họ kì vọng sẽ cải thiện chất lượng dữ liệu này khi có thể xin được các mẫu huyết thanh của những người bị nhiễm nặng và khỏi bệnh trong giai đoạn vừa qua.

Khi Nanocovax triển khai thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn I và II, các chủng Beta và Delta chưa xuất hiện. Vì vậy, khả năng trung hòa các chủng này của vaccine cũng sẽ được công bố ở giai đoạn III, trước mắt là giai đoạn IIIa trên 1000 người.

Trên thực tế, búa đã gõ, các cơ quan chuyên môn đã có lựa chọn của mình. Việc xét duyệt khẩn cấp sẽ tiến hành khi đủ dữ liệu ở giai đoạn IIIa, đặc biệt là dữ liệu về hiệu giá kháng thể trung hòa với bốn chủng virus Sars-CoV-2. Trong cuộc họp với Thủ tướng vào ngày 12/8 vừa qua, các cơ quan tham gia thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III tuyên bố rằng vào ngày 10/9 sẽ đủ dữ liệu. PGS. Lê Văn Truyền, Chủ tịch Hội đồng Tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc tuyên bố: “Nếu hội đồng đạo đức phê duyệt các kết quả, trong vòng ba ngày chúng tôi sẽ xem xét hồ sơ và trong vòng hai ngày, chúng tôi sẽ họp vào bất cứ lúc nào”.

Nguồn  https://cesti.gov.vn/